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17年的等候!國(guó)產(chǎn)新藥“九期一”獲批上市,阿爾茨海默之痛能否結(jié)束?

摘要:11月2日,國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)文宣布,有條件批準(zhǔn)甘露特鈉膠囊(商品名“九期一”,代號(hào)GV-971)上市注冊(cè)申請(qǐng),用于治療輕度至中度阿爾茨海默?。ˋD),改善患者認(rèn)知功能。這一消息一經(jīng)發(fā)出,馬上引起了整個(gè)社會(huì)的一片贊嘆,但是對(duì)于其臨床治療效果,行業(yè)中卻有相當(dāng)多質(zhì)疑的聲音冒出來(lái)。

11月2日,國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)文宣布,有條件批準(zhǔn)甘露特鈉膠囊(商品名“九期一”,代號(hào)GV-971)上市注冊(cè)申請(qǐng),用于治療輕度至中度阿爾茨海默病(AD),改善患者認(rèn)知功能。這一消息一經(jīng)發(fā)出,馬上引起了整個(gè)社會(huì)的一片贊嘆,但是對(duì)于其臨床治療效果,行業(yè)中卻有相當(dāng)多質(zhì)疑的聲音冒出來(lái)。

九期一上市遭質(zhì)疑

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性腦部疾病,發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,病程時(shí)間長(zhǎng),目前全球患者高達(dá)5000萬(wàn)人,中國(guó)患者約占20%,而其治療仍然是世界性難題。雖說(shuō)目前美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市了6種藥物,美國(guó)之外的其他國(guó)家也有9款藥物獲批上市,但這些藥物都只能緩解疾病癥狀,并不能減緩或阻止疾病的發(fā)展進(jìn)程。

基于此種背景下,這個(gè)全球都束手無(wú)策的疾病,就這么被一個(gè)非阿爾茨海默癥研究科班出身的科學(xué)家給率先突破了,而且還迅速獲批上市,一時(shí)之間諸多質(zhì)疑的聲音響起。

九期一是由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì),在中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥,是學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)與藥企通力合作的成果。整個(gè)藥物研發(fā)歷時(shí)22年,作為率先開展MAH制度試點(diǎn)的省市,上海打通了藥物創(chuàng)新研發(fā)的“最后一公里”,有力激發(fā)了藥物創(chuàng)新研發(fā)活力,這在一定程度上也加快了九期一的研發(fā)進(jìn)程。

不同于目前研發(fā)阿爾茨海默病藥物的主流方法,九期一依據(jù)的是“靶向腦—腸軸”的這一獨(dú)特作用機(jī)制,通過(guò)重塑腸道菌群平衡,抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多,減少外周及中樞炎癥,降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過(guò)度磷酸化,從而改善認(rèn)知功能障礙的。因此,這也為抗AD復(fù)雜疾病的藥物研發(fā)提供了一個(gè)全新的干預(yù)方法。

而正是因?yàn)槟c道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究算是一個(gè)新興領(lǐng)域,在人類試驗(yàn)中,沒(méi)有看到通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群降低神經(jīng)炎癥的任何數(shù)據(jù)。加之在目前公布的臨床數(shù)據(jù)中,存在只有一個(gè)認(rèn)知測(cè)量指標(biāo)被改善、在試驗(yàn)中對(duì)照組出現(xiàn)病情先改善后惡化等問(wèn)題,具體來(lái)說(shuō),在試驗(yàn)進(jìn)行36周后,服用GV-971的試驗(yàn)組與安慰劑組的ADAS-Cog 12評(píng)分平均差值為2.54,且這一差值被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在認(rèn)知能力測(cè)試指標(biāo)“ADAS-Cog”上,在最關(guān)鍵的24-36周,對(duì)照組的情況出現(xiàn)了謎之惡化,但ADAS-Cog是不容易在輕度阿爾茨海默癥患者中出現(xiàn)快速變化的;“CIBIC評(píng)分”沒(méi)有看到統(tǒng)計(jì)具有差異的變化,這顯然不符合“多個(gè)指標(biāo)相互驗(yàn)證”的最基本要求;沒(méi)有看到經(jīng)典的生物標(biāo)志物檢測(cè)數(shù)據(jù)。臨床數(shù)據(jù)如此“不好看”,卻還被批準(zhǔn)上市了,這是引發(fā)質(zhì)疑的主要原因。當(dāng)然,目前的數(shù)據(jù)并不完整,還有部分研發(fā)數(shù)據(jù)尚未公開,若是數(shù)據(jù)披露更完全再下定論會(huì)更好。

來(lái)源:2019年中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新和投資大會(huì)上發(fā)布的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

另外,引發(fā)業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑的并非只有學(xué)術(shù)方面,還涉及到企業(yè)誠(chéng)信方面。在參與研發(fā)的三家單位中,上海綠谷制藥被扒出在十幾年前存在著產(chǎn)品虛假宣傳的黑歷史。當(dāng)然,這只能說(shuō)明綠谷制藥曾有過(guò)這樣的問(wèn)題,但不代表現(xiàn)在也是這樣的。據(jù)筆者了解,綠谷制藥的主要產(chǎn)品除了九期一外,還有一個(gè)丹參多酚酸鹽,屬于心血管疾病用藥,近五年來(lái),該藥品一直都在心血管疾病醫(yī)院用藥的銷售榜前十。也就是說(shuō),綠谷制藥還是有不錯(cuò)的產(chǎn)品的,曾有黑歷史并不能作為九期一不靠譜的依據(jù)。

那九期一到底靠不靠譜呢?國(guó)家藥監(jiān)局就給了這樣一個(gè)答案——有條件上市后再進(jìn)一步考察。國(guó)家藥監(jiān)局要求九期一上市后需繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究,完善寡糖的分析方法,按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這是一個(gè)相對(duì)來(lái)說(shuō)平衡風(fēng)險(xiǎn)和收益的決定,九期一到底行不行,要上市后做進(jìn)一步的研究分析,拿更多的數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話。

阿爾茨海默病的研發(fā)困局

在九期一上市之前,阿爾茨海默病在全球范圍內(nèi)有17年無(wú)新藥上市的歷史。阿爾茨海默病的研發(fā)就處于困境中,從1998年-2017年,全球有146個(gè)阿爾茨海默癥藥物在臨床研發(fā)中遭遇失敗,其中40%夭折于早期臨床階段,39%在中期臨床宣布失敗,18%在后期臨床失敗。

在過(guò)去的20多年里,全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新的阿爾茨海默病治療藥物,結(jié)果卻是320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物均以失敗告終。諸如輝瑞、強(qiáng)生、羅氏等國(guó)際制藥巨頭們都曾在這個(gè)領(lǐng)域受挫:

  • 2012年,輝瑞和強(qiáng)生在2400人的試驗(yàn)中失敗后,停止了對(duì)其AD抗體藥物bapinezumab的研發(fā);

  • 2014年,羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終;

  • 2016年,禮來(lái)公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗(yàn)最后階段宣告失??;

  • 2017年,默克宣布停止AD新藥Verubecestat的臨床試驗(yàn);

  • ……

阿爾茨海默病似乎成為比癌癥更難的研發(fā)領(lǐng)域,業(yè)界的研發(fā)人員備受打擊。

就算是上個(gè)月,國(guó)外關(guān)于阿爾茨海默病藥物的好消息,也是經(jīng)歷了一波三折。10月22日,制藥巨頭渤?。˙iogen)與其日本合作伙伴衛(wèi)材宣布,在與FDA協(xié)商后,計(jì)劃于2020年初提交阿爾茨海默病治療藥物Aducanumab的生物制品許可上市申請(qǐng),并將繼續(xù)與歐洲、日本等地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商。

Aducanumab可以說(shuō)是一個(gè)“死而復(fù)生”的藥物。今年3月,渤健和衛(wèi)材基于無(wú)效性分析結(jié)果,宣布終止臨床試驗(yàn);然而在宣布終止臨床試驗(yàn)后,渤健對(duì)包含更多患者的數(shù)據(jù)集進(jìn)行了分析,又決定重新啟動(dòng)對(duì)aducanumab的申請(qǐng)程序。若是aducanumab最終獲批,不但有望造福上千萬(wàn)阿爾茨海默病患者,還可能為曾經(jīng)被“宣判死刑”的“淀粉樣蛋白假說(shuō)”帶來(lái)新生。

一直以來(lái),人類渴求著阿爾茨海默病治療藥物,然而卻重復(fù)經(jīng)歷著研發(fā)無(wú)果的無(wú)奈,在這種情況下,對(duì)于各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言,只要有這類新藥出世,其都可能會(huì)在權(quán)力范圍內(nèi)對(duì)這類藥物開綠燈,比如降低臨床數(shù)據(jù)要求、加速審批流程等。在我國(guó)九期一上市后,aducanumab可能就是下一個(gè)會(huì)以這種方式上市的阿爾茨海默病藥物。至于九期一這個(gè)藥到底靠不靠譜,希望后續(xù)可以盡快收集相關(guān)研究數(shù)據(jù),讓藥監(jiān)局判斷其是否真的適合上市。

信息來(lái)源:新康界


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【所屬欄目:行業(yè)動(dòng)態(tài)】    【查看次數(shù):3706次】    【發(fā)布時(shí)間:2019年11月5日】