歷經(jīng)多年坎坷之后，新一代抗Aβ抗體Donanemab終于在近日拿到了FDA的通行證。阿爾茨海默?。ˋD）領(lǐng)域的新藥研發(fā)工作向來不易，成千上萬的分子折戟于此，時(shí)至今日也僅3款靶向藥物獲批上市。正因如此，阿爾茨海默病也被制藥界公認(rèn)為新藥研發(fā)的“死亡谷”。當(dāng)Donanemab獲批的消息傳來，既是整個(gè)制藥行業(yè)的一次狂歡，也是阿爾茨海默病患者渴求多年的一場甘霖。
從發(fā)現(xiàn)到獲批，Donanemab的成藥之旅可謂是“過五關(guān)斬六將”，單是FDA審批這一關(guān)便走了三遭，爭議不斷的Aβ學(xué)說更是一度讓Donanemab遭受諸多質(zhì)疑。十多年來，Donanemab究竟是如何一步一步走向成功的？相信今天的文章能夠給大家一個(gè)答案。
故事的開頭：近百年奠基，“Aβ假說”問世
在日常生活的某個(gè)瞬間，我們也許會(huì)發(fā)現(xiàn)身邊的長輩竟然像年幼的孩童一樣玩鬧，或者是無法辨認(rèn)出眼前朝夕相處的親人——這是阿爾茨海默病最為明顯的病癥，也是令患者自身及其親人備受痛苦的癥狀。
其實(shí)，這種疾病在一百多年前便已被發(fā)現(xiàn)[1]。1906年11月3日，德國精神科醫(yī)生Alois Alzheimer在一年一度的德國西南部精神病學(xué)年會(huì)上報(bào)告了一位女性——Auguste Deter的病例。這位患者在5年前出現(xiàn)了奇怪的癥狀——記憶力衰退、多疑、錯(cuò)覺頻生、精神錯(cuò)亂。由于無法接受有效的治療，Auguste Deter在日復(fù)一日的精神折磨中生活了5年便離開了人世。 在Auguste Deter去世后，Alois Alzheimer對(duì)其大腦進(jìn)行了分析，他發(fā)現(xiàn)該患者腦組織中存在大量老年斑（plaques）和神經(jīng)纖維纏結(jié)（tangles）——這便是這份報(bào)告最核心的內(nèi)容，也是后續(xù)大量阿爾茨海默病療法的開發(fā)基點(diǎn)。 1910年，這種由Alois Alzheimer最先發(fā)現(xiàn)的疾病被正式命名為阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease）并被寫入《精神病學(xué)》著作。至此，阿爾茨海默病開始進(jìn)入眾多科學(xué)家的視野。 一晃半個(gè)世紀(jì)過去，神經(jīng)病理學(xué)家Robert Davis Terry發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白纖維——即Aβ（amyloid β-protein，于1984年得名[2]）是老年斑的主要組成成分[3]。1990年代初，在神經(jīng)病學(xué)專家John Hardy連續(xù)發(fā)表兩篇關(guān)于Aβ蛋白的研究性文章后，“Aβ假說”開始風(fēng)靡科學(xué)界，那就是Aβ蛋白形成并積聚導(dǎo)致斑塊形成，引發(fā)神經(jīng)纖維纏結(jié)，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病。 盡管并非所有人都認(rèn)同“Aβ假說”，但其盛行確實(shí)為靶向Aβ療法的開發(fā)提供了大量理論基礎(chǔ)。已上市的3款抗Aβ單抗——阿杜卡尼單抗（Aducanumab）、侖卡奈單抗（Lecanemab）和Donanemab皆是基于該假說開發(fā)而來。
故事的中間：強(qiáng)渡新藥研發(fā)“死亡谷”
一組數(shù)據(jù)可以說明阿爾茨海默病領(lǐng)域新藥開發(fā)之艱難。1998-2021年間，198款用于治療和預(yù)防阿爾茨海默病的在研藥物開發(fā)失敗，其中近八成藥物在早中期即止步[4]，最終只有4款藥物獲批上市，研發(fā)成功率整體上僅為2%。
阿爾茨海默新藥開發(fā)難度之高一度勸退諸多制藥巨頭，如羅氏、輝瑞、默沙東，但并沒有阻擋住禮來的首席科學(xué)官（CSO）Ronald DeMattos。 在Ronald DeMattos看來，臨床中確診的阿爾茨海默病患者大腦中已然形成了淀粉樣蛋白斑塊，因而開發(fā)能夠與這些淀粉樣蛋白斑塊結(jié)合從而將其清除的抗體是解決問題的關(guān)鍵。 從“Aβ假說”來看，淀粉樣蛋白斑塊的積聚需要經(jīng)過淀粉樣前體蛋白（APP）水解→淀粉樣蛋白單體（monomers）生成→淀粉樣蛋白低聚物（oligomers）形成→淀粉樣蛋白沉積（deposits）形成斑塊三個(gè)過程。從淀粉樣蛋白已產(chǎn)生過程出發(fā)設(shè)計(jì)藥物符合Ronald DeMattos的開發(fā)策略。 因而，禮來首先在2001年開發(fā)了靶向結(jié)合淀粉樣蛋白單體的Solanezumab（蘇蘭珠單抗）[5]。剛開始，Solanezumab的開發(fā)非常順利，I期研究和II期研究均很快成功完成。但Solanezumab進(jìn)入III期后開始屢嘗敗績，即使入組人群一再調(diào)整也于事無補(bǔ)——Solanezumab對(duì)輕中度阿爾茨海默病患者（EXPEDITION-1）、輕度阿爾茲海默病患者（EXPEDITION-3）和臨床前阿爾茨海默病患者（A4）均無效。但這樣一番完整的探索為禮來積累了對(duì)阿爾茨海默病更多的認(rèn)知，Solanezumab也算“死而無憾”。 在推進(jìn)Solanezumab臨床開發(fā)的同時(shí)，Ronald DeMattos已考慮了靶向淀粉樣蛋白單體存在的缺陷——血液中和大腦中均存在淀粉樣蛋白單體，候選抗Aβ抗體可能在進(jìn)入大腦前便已被大量消耗，從而使療效大打折扣。 為了解決這個(gè)問題，Ronald DeMattos對(duì)大腦中的淀粉樣斑塊進(jìn)行了細(xì)致研究。他發(fā)現(xiàn)，腦部淀粉樣斑塊存在一個(gè)特殊的環(huán)狀結(jié)構(gòu)——N3pG，即Aβ肽（1-42）N末端的兩個(gè)氨基酸被切割后剩余的Aβ肽（3-42）N末端會(huì)形成吡咯環(huán)（焦谷氨酸）[6]。 2012年，Ronald DeMattos與Jirong Lu和Ying Tang等人基于此發(fā)現(xiàn)開發(fā)了特異性靶向Aβ蛋白亞型N3pG的新一代抗Aβ單抗Donanemab[7]，這也得益于禮來八年前收購Applied Molecular Evolution時(shí)獲得的微調(diào)抗體技術(shù)平臺(tái)。第二年，禮來迅速將其推進(jìn)至臨床開發(fā)階段，針對(duì)伴有輕度認(rèn)知障礙或輕中度癡呆的阿爾茨海默病患者開展了I期研究[8]。 Donanemab的開局并不算順利。最初，研究人員發(fā)現(xiàn)Donanemab的半衰期（約10天）比預(yù)期（約24天）短，并且大約90%的患者在治療第3個(gè)月時(shí)產(chǎn)生了抗藥性抗體[9]——這意味著Donanemab在進(jìn)入大腦前即被大量清除。這樣的結(jié)果讓Ronald DeMattos團(tuán)隊(duì)再次陷入了被Aβ深坑支配的恐懼。 就在這時(shí)，禮來在2010年收購Avid Radiopharmaceuticals而獲得的Aβ顯像劑Florbetapir F-18派上了用場。在此之前，研究人員只能通過解剖來確認(rèn)阿爾茨海默病患者大腦中是否存在淀粉樣斑塊。但Florbetapir F-18可以讓顯像方式更為便捷，它就像一個(gè)追蹤器，通過熒光顯色讓淀粉樣蛋白“無處可藏”。
應(yīng)用Florbetapir F-18重新評(píng)估后，Ronald DeMattos團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Donanemab（10mg/kg）可將患者的腦淀粉樣蛋白水平降低40%-50%！至此，Ronald DeMattos團(tuán)隊(duì)總算是松了一口氣，在后續(xù)的臨床研究中也就可以輕裝上陣了。
故事的高潮：闖過FDA重重考驗(yàn)，拿到通行證 這項(xiàng)III期研究有一個(gè)特別之處——額外檢測了入組患者的tau蛋白水平。tau蛋白沉積與淀粉樣蛋白沉積同為阿爾茨海默病患者的標(biāo)志性特征，只不過前者在患者大腦中出現(xiàn)的時(shí)間一般晚于后者。通過淀粉樣蛋白水平和tau蛋白水平的雙重限制，可以把關(guān)入組患者的質(zhì)量。 2023年5月，這項(xiàng)研究順利達(dá)到主要終點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，Donanemab可將中等tau蛋白水平患者的iADRS（評(píng)估患者的認(rèn)知能力和生活自理能力）評(píng)分下降速度減緩35%（P<0.0001），并可將其疾病進(jìn)展至下一階段的風(fēng)險(xiǎn)降低39%（P<0.001）。若將高tau蛋白水平的患者合并分析，Donanemab依然保持了一致的效果。值得一提的是，當(dāng)患者達(dá)到預(yù)定的淀粉樣斑塊清除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可以停止用藥。這一點(diǎn)從前并未有相關(guān)藥物可以實(shí)現(xiàn)。 拿到數(shù)據(jù)的一個(gè)月后，禮來再次向FDA遞交了Donanemab用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病的上市申請(qǐng)，而FDA也承諾將在今年Q1做出審批決定。 不過，F(xiàn)DA還是審慎地延遲了Donanemab的審批進(jìn)度。今年3月初，FDA決定召開咨詢委員會(huì)會(huì)議討論Donanemab的兩個(gè)關(guān)鍵問題（有效性和獲益），因此將審批時(shí)間推遲至Q2。
上個(gè)月月初，禮來方準(zhǔn)備充足地參加了此次會(huì)議，并在最終投票中獲得了11:0的壓倒性勝利！一個(gè)月后，Donanemab順利獲FDA批準(zhǔn)上市。禮來終于徹底地沖破了圍繞其多年的Aβ研發(fā)迷霧了。
信息來源：醫(yī)藥魔方
聲明：本文系轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，涉及作品問題，我們將在第一時(shí)間刪除！
