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上市藥品臨床安全性文獻評價指導原則

（試行）

一、概述

國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》（2018年第66號）第四款規(guī)定，持有人應當定期對藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)、臨床研究、文獻等資料進行評價。上市藥品臨床安全性文獻評價作為藥品上市后臨床研究的主要方法之一，是指盡可能全面系統(tǒng)地收集一定時間范圍內(nèi)、特定上市藥品的臨床安全性研究相關(guān)文獻，在對文獻資料進行系統(tǒng)篩選、資料提取、質(zhì)量評價和歸納整理的基礎(chǔ)上，進行定性或定量綜合分析評價，并形成評價報告的過程?；疽匕ㄎ墨I評價的一般流程、方法學要點以及評價報告撰寫規(guī)范。

本指導原則借鑒了循證醫(yī)學證據(jù)分類、分級、嚴格評價和不斷更新的理念與方法，參考了衛(wèi)生技術(shù)評估綜合評價衛(wèi)生技術(shù)的指標與形式，引進了Cochrane系統(tǒng)評價規(guī)范化操作流程和全程質(zhì)量控制的方法，旨在為藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）開展上市藥品（包括中藥、化學藥和生物制品）的臨床安全性文獻評價和撰寫文獻評價報告提供指導。

二、方法學要點

（一）一般流程

文獻評價一般流程見圖1：

會后1.確定評價目的。根據(jù)管理部門的要求或者持有人的自身需求明確研究目的?？刹捎醚C醫(yī)學PICOS格式明確研究問題，從而準確定位評價目的，使后續(xù)工作更有針對性、提高研究效率。PICOS為研究對象（Patient/Population）、干預措施（Intervention）、對照措施（Comparison/Control）、結(jié)局指標（Outcome）和研究設(shè)計（Study design）英文首字母的組合。

2.制定研究方案。研究方案包括文獻納入標準、文獻排除標準、檢索策略、文獻篩選、原始研究質(zhì)量評價方案、信息提取方案、統(tǒng)計分析計劃、證據(jù)等級評價方案以及不良事件術(shù)語標準化方案。檢索策略包括檢索的數(shù)據(jù)庫、檢索范圍（如主題等）、檢索詞、檢索式（即檢索詞組合方式）和時間范圍等，應當根據(jù)不同的研究目的制定。

3.全面查找證據(jù)。根據(jù)所確定的檢索策略，通過各種有效途徑（如電子檢索/手工檢索）全面查找證據(jù)。數(shù)據(jù)資料包括常用數(shù)據(jù)庫、專業(yè)數(shù)據(jù)庫、政府網(wǎng)站、會議摘要、學術(shù)論文集以及其他未公開發(fā)表的文獻等，常用數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站參見附錄（一）。鼓勵不限制語種，全面檢索中外文數(shù)據(jù)庫。如果在查找證據(jù)時限制了發(fā)表文獻的語種、時限、設(shè)計類型等條件，應當在報告中注明。查找時應當注意收集未公開發(fā)表的文獻，即“灰色文獻”，如會議論文、未發(fā)表的學位論文、產(chǎn)業(yè)報告、咨詢報告等?；疑墨I中可能包含陰性研究結(jié)果，這些結(jié)果在通常情況下公開發(fā)表的機會較小，若文獻評價中只納入已公開發(fā)表的文獻會引入發(fā)表偏倚。

4.文獻篩選。根據(jù)研究目的確定文獻納入和排除標準，按照納入和排除標準進行文獻篩選（文獻篩選流程見圖2），應當說明納入文獻的數(shù)量、排除文獻的數(shù)量和理由。文獻篩選一般需要進行初步篩選（利用題目和摘要進行初步篩選）和全文篩選（詳細閱讀全文進行篩選）兩個步驟。

圖2.文獻篩選流程圖（參考PRISMA）

5.資料提取。根據(jù)研究目的、所關(guān)注的問題、擬分析的內(nèi)容等設(shè)計資料提取表，表格內(nèi)容應當詳略得當。資料提取表設(shè)計時應當參考循證醫(yī)學PICOS原則、質(zhì)量評價方法的相關(guān)要求，納入文獻資料提取表參見附錄（二）。提取資料主要包括文獻一般情況（編號、題目、作者、來源、出版時間等）、研究的PICOS信息、文獻質(zhì)量信息（研究的設(shè)計類型和存在的偏倚，如數(shù)據(jù)收集是否合理，分析的方法是否恰當?shù)龋?、主要結(jié)果資料以及其他信息（如有無持有人資助）等。資料提取表設(shè)計完成后應當進行預提取，并根據(jù)預提取結(jié)果進行適當調(diào)整和完善。

6.文獻質(zhì)量評價。文獻質(zhì)量評價是文獻研究不可缺少的重要環(huán)節(jié)，文獻質(zhì)量評價標準參見附錄（三）。如果原始文獻質(zhì)量不高，文獻評價也難以產(chǎn)生高質(zhì)量的綜合分析結(jié)果。文獻質(zhì)量評價包括方法學質(zhì)量評價和報告質(zhì)量評價，前者主要涉及偏倚風險評價即原始研究的真實性評價，后者主要涉及報告的完整性和透明性。關(guān)于這兩個方面，多個組織已經(jīng)制定了國際公認的、針對不同研究設(shè)計的評價量表與清單，研究者應當根據(jù)不同研究目的選擇恰當工具。

7.資料分析。根據(jù)資料的具體情況，采取定性或定量分析方法。定性分析是敘述性匯總?cè)脒x研究結(jié)果的方法，可以采用表格對入選研究的特征和研究結(jié)果進行對比和總結(jié)。定量分析是應用統(tǒng)計學方法對入選研究結(jié)果進行匯總分析，包括異質(zhì)性檢驗、Meta分析、敏感性分析以及亞組分析等。當入選研究的異質(zhì)性較大時，可通過亞組分析和Meta回歸探討異質(zhì)性來源；如果異質(zhì)性仍無法降低，則不適合進行定量分析。需要對研究主要結(jié)局匯總結(jié)果的穩(wěn)健性進行評價，一般采用敏感性分析的方法。一般不良反應/事件數(shù)量相對較低，甚至為“0”。出現(xiàn)這種情況時，可以考慮在做Meta分析時用“0.5”來替代“0”進行計算。若通過文獻質(zhì)量評價發(fā)現(xiàn)檢索到的原始研究質(zhì)量普遍不高、偏倚較大、不能滿足評價要求或不能解決現(xiàn)有問題，可以調(diào)整文獻檢索策略重新檢索新的證據(jù)（但必須在最終報告中著重說明），或者根據(jù)實際工作需要提出下一步研究計劃。

8.形成文獻評價報告。文獻評價報告應當說明是基于何種級別的證據(jù)所獲得的結(jié)論，同時說明結(jié)果的外推性。證據(jù)分級標準參見附錄（四）。撰寫文獻評價報告可參考系統(tǒng)綜述/Meta分析優(yōu)先報告的條目（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses， PRISMA）、流行病學觀察性研究的Meta分析（Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE），PRISMA聲明和MOOSE聲明參見附錄（五）。

（二）安全性文獻評價注意事項

1.安全性文獻評價應當檢索與研究藥品有關(guān)的所有國內(nèi)外文獻資料，包括以藥品安全性為研究目的資料、以藥品有效性為主要研究目的資料、正在研究（已獲得中期研究結(jié)果）或已完成研究但未發(fā)表的臨床研究（灰色文獻）及不良反應個案報道等。

2.安全性文獻評價應當重點納入觀察性研究結(jié)果。隨機對照試驗和非隨機對照試驗也應當納入。觀察性研究包括隊列研究、病例對照研究、現(xiàn)況研究、生態(tài)學研究、病例系列、病例報告及其他衍生的流行病學研究類型（病例交叉研究、病例—時間—對照研究等）。

3.需結(jié)合具體情況評價不同類型研究的質(zhì)量。評價內(nèi)容主要考慮研究設(shè)計、實施、統(tǒng)計分析和結(jié)果報告等，評價時重點關(guān)注原始文獻可能存在的偏倚及偏倚控制。文獻質(zhì)量評價結(jié)果應當在藥品安全性文獻評價下結(jié)論時加以考慮。

4.安全性文獻評價的資料提取表除包括文獻評價的一般內(nèi)容外，還應當包括不良反應/事件發(fā)生情況描述、用藥情況、合并用藥情況、不良反應/事件轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性評價等。應當尊重原始研究論文作者對藥品不良反應/事件的判斷。

5.安全性文獻評價可以采用描述性分析方法對安全性資料進行歸納，可采用列表形式報告結(jié)果。

6.文獻資料中出現(xiàn)的嚴重不良反應/事件，對于可以獲取個例信息的，應當逐例進行詳細描述，包括但不限于患者基本人口學特征、病情、診療過程、聯(lián)合用藥、發(fā)生不良反應/事件的過程、處理方法與結(jié)局轉(zhuǎn)歸。對于嚴重病例應當評價資料是否齊全，因果關(guān)系是否成立。應當結(jié)合因果關(guān)系判斷原則謹慎分析并做出結(jié)論。必須對個案病例進行總結(jié)分析。

7.對于企業(yè)發(fā)起或者資助的上市藥品臨床安全性文獻評價，應當包括藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析。對于監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析重在關(guān)注藥品的安全風險信號。對于個別報告有細節(jié)信息（如藥品批號）與實際不符的，也不能剔除該報告。應當根據(jù)藥品不良反應監(jiān)測相關(guān)指南規(guī)范藥品不良反應名稱，對不良反應/事件進行因果關(guān)系評價（評價標準參見圖3）?；诒O(jiān)測數(shù)據(jù)的分析，應當分析監(jiān)測數(shù)據(jù)與藥品說明書安全性信息的差異，分析新的且嚴重的不良反應的發(fā)生情況，討論是否需要采取風險管理措施并提出獲益風險評估的意見。

8.計算不良反應/事件發(fā)生率時應當慎重。評價藥品安全事件的重要性和影響程度時應當結(jié)合不良反應/事件發(fā)生率及其嚴重程度進行綜合評價，并對安全性評價結(jié)果進行解釋。在安全性文獻評價的基礎(chǔ)上，應當基于藥品的有效性，做出藥品獲益風險評估的綜合結(jié)論。

9.應當與已經(jīng)發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)綜述、Meta分析進行比較，包括（但不局限于）納入和排除標準、納入文獻范圍、干預、對照、結(jié)局、數(shù)據(jù)分析方法、結(jié)果和結(jié)論。

10.應當明確分析本文獻評價的優(yōu)點和局限性。

11.需要提供所有納入文獻清單以及全文篩選階段被排除的文獻清單和排除原因。

（三）質(zhì)量控制注意事項

1.在正式研究開展之前，應當制定內(nèi)容完整的研究方案。鼓勵持有人嚴格依據(jù)研究方案開展后續(xù)研究工作，如與研究方案有出入的應當予以說明。鼓勵持有人對研究方案進行注冊。

2.鼓勵在文獻檢索、篩選、資料提取、質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)錄入過程由兩名評價員獨立進行。在文獻初篩階段，如兩名篩選員中有一人認為可以納入，則該文獻予以納入；在文獻全文篩選、資料提取和質(zhì)量評價階段，如兩位獨立評價員意見不一致，需要通過協(xié)商解決，若無法達成共識，則需由第三方裁決。鼓勵記錄并評價兩位獨立評價員在文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價結(jié)果的一致性，如kappa值。

3.鼓勵盡可能獲取所有相關(guān)研究信息。若已發(fā)表文獻不能提供足夠信息，如研究方法的重要細節(jié)、研究結(jié)果的主要數(shù)據(jù)等，需要聯(lián)系作者獲取相關(guān)資料。對于持有人發(fā)起或資助的灰色文獻，應當納入研究；應當盡力獲取其他灰色文獻。

4.鼓勵對相關(guān)原始資料留存?zhèn)洳?，包括但不局限于：檢索策略，每個數(shù)據(jù)庫的檢索記錄（如時間、檢索策略、檢索結(jié)果）；文獻及題錄信息的存儲（每個數(shù)據(jù)庫的文獻存儲），刪除重復文獻的方法和結(jié)果；每位文獻篩選員的文獻篩選表，匯總并達成共識的文獻篩選結(jié)果；每位資料提取員的資料提取表，匯總并達成共識的資料提取表；每位質(zhì)量評價員的質(zhì)量評價表，匯總并達成共識的質(zhì)量評價表；與作者、持有人、研究團隊進行聯(lián)系和溝通的原始記錄。

三、報告撰寫規(guī)范

撰寫文獻評價報告應當遵循一定的規(guī)范。“提高醫(yī)療衛(wèi)生研究質(zhì)量和透明性工作網(wǎng)（Enhancing the Quality and Transparency of Health Research Network， EQUATOR）”官方網(wǎng)站（http：//www.equator-network.org/）收集了數(shù)百個相關(guān)報告指南，其中常用的報告規(guī)范有PRISMA聲明和MOOSE聲明，詳見附錄（五）。這兩個聲明都以清單條目形式提供了不同原始研究類型系統(tǒng)評價的報告框架。撰寫報告時應當逐一對照清單條目，簡潔、清晰、真實、完整地報告各項內(nèi)容。

文獻評價報告的正文部分需涵蓋以下內(nèi)容，報告撰寫格式參見附錄（六）。

（一）背景及目的

描述選題背景、立題依據(jù)（重要性）以及開展此次評價的目的，并根據(jù)PICOS原則清晰表達本次研究擬解決的問題。

（二）方法

描述文獻納入和排除標準、檢索策略、文獻篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價、資料處理與數(shù)據(jù)分析。

1.文獻納入和排除標準：納入和排除的研究類型、研究對象、干預措施、結(jié)局指標（包括主要指標、次要指標，應當說明是否為替代指標）。文獻排除標準應當在文獻納入標準之上，具體說明哪些研究不符合進一步分析的要求而被排除。

2.文獻檢索策略：檢索途徑、檢索數(shù)據(jù)庫、檢索時限及檢索式。應當說明是否有檢索限制（如語言限制）、是否手工檢索、是否檢索灰色文獻等關(guān)鍵問題。

3.文獻篩選：文獻篩選流程、結(jié)果與質(zhì)控，應當說明是否由兩名評價者獨立進行文獻篩選及如何解決分歧。

4.資料提?。航淮Y料提取方法及所提取的內(nèi)容，說明是否由兩名評價者獨立進行資料提取及如何解決分歧。

5.質(zhì)量評價：描述所用的評價工具/標準或列出參考文獻，說明是否由兩名評價者獨立進行質(zhì)量評價及如何解決分歧。

6.資料處理與統(tǒng)計分析：描述數(shù)據(jù)的處理方法。若有定量合成過程，需要說明采用何種合并效應量，說明何種統(tǒng)計分析方法。

（三）結(jié)果

描述研究的主要發(fā)現(xiàn)。包括文獻檢索結(jié)果、研究特征和質(zhì)量評價結(jié)果、數(shù)據(jù)合并結(jié)果。

1.文獻檢索結(jié)果：描述初檢出文獻量，最終納入文獻量，繪制文獻篩選流程圖直觀顯示逐項排除的文獻量及原因。

2.研究特征和質(zhì)量評價結(jié)果?？捎帽砀竦男问?，直觀表達納入研究的特征以及質(zhì)量評價結(jié)果。研究特征表常用的變量包括納入研究的年限、地域、樣本量、人群、研究類型、干預措施、對照措施、結(jié)局指標、效應量與可信區(qū)間以及質(zhì)量評價結(jié)果等。

3.數(shù)據(jù)合并結(jié)果：按評價指標逐條整理歸納、報告。定量資料經(jīng)異質(zhì)性檢驗合格，進行合并分析并報告定量分析結(jié)果。定性資料可按同質(zhì)性分類、歸納、整理，并報告分析結(jié)果。對于定量合并應當提供合并效應量及可信區(qū)間，最好提供森林圖。

（四）討論

討論是對結(jié)果的分析，而不是對結(jié)果進行重復描述。討論應當緊密圍繞研究目的進行，一般對以下內(nèi)容進行討論：主要結(jié)果的產(chǎn)生原因或意義，文獻證據(jù)質(zhì)量及其對結(jié)果的影響，本評價的質(zhì)量、偏倚控制及局限性（如是否納入所有相關(guān)研究、是否獲得所有相關(guān)資料、所采用的方法是否會帶來偏倚），本研究結(jié)果與其他類似研究或評價結(jié)果的異同點，作者結(jié)論，提出推薦的證據(jù)級別，指出本評價的局限性，以及對今后開展類似研究或者評價的改進建議。

四、本指導原則所依據(jù)的參考文獻

1.李幼平.實用循證醫(yī)學.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018.

2.李幼平.循證醫(yī)學.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014.

3.唐金陵，Paul Glasziou.循證醫(yī)學基礎(chǔ)（第2版）.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2016.

4.詹思延.流行病學（第8版）.北京：人民衛(wèi)生出版社，2017.

5.劉建平.循證中醫(yī)藥臨床研究方法學.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009年.

6.孫鳳.醫(yī)學研究報告規(guī)范解讀.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2015.

7.張?zhí)灬裕娢恼?，李?/span>.實用循證醫(yī)學方法學（第2版）.長沙：中南大學出版社，2014.

8.張?zhí)灬?，董圣杰，周支?/span>.高級Meta分析方法——基于Stata實現(xiàn).上海：復旦大學出版社，2015.

9.Higgins JPT，Green S （editors）. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0. The Cochrane Collaboration，2011. Available from www.cochrane-handbook.org.

10.Guyatt G，Rennie D，Meade MO，et al. User’s Guides to the Medical Literature：A Manual for Evidence Based Clinical Practice. 3rd Edition. New York：McGraw-Hill Education. 2015.

五、附錄

（一）常用數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站

1.數(shù)據(jù)庫舉例：

l Cochrane數(shù)據(jù)庫：http：//www.cochranelibrary.com/，http：//www.cochranelibrary.com/about/central-landing-page.html

l Pubmed數(shù)據(jù)庫：https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/

l Embase數(shù)據(jù)庫：https：//www.elsevier.com/solutions/ embase-biomedical-research

l SinoMed數(shù)據(jù)庫（含CBM數(shù)據(jù)庫）：http：//www.sinomed. ac.cn/

l CNKI全文數(shù)據(jù)庫：http：//www.cnki.net/

l 維普全文數(shù)據(jù)庫：http：//lib.cqvip.com/

l 萬方數(shù)據(jù)庫：http：//new.wanfangdata.com.cn/index.html

l 臨床試驗數(shù)據(jù)庫：如中國臨床試驗注冊中心（http：//www.chictr.org/cn/），美國臨床試驗注冊平臺（https：//clinicaltrials.gov/）等。

除以上數(shù)據(jù)庫外，需要結(jié)合評價的藥品和疾病，檢索相應的專業(yè)數(shù)據(jù)庫，如中醫(yī)藥需要檢索相應的專業(yè)文獻數(shù)據(jù)庫。必要情況下還需要聯(lián)系持有人和已知研究團隊獲取灰色文獻，檢索已經(jīng)發(fā)表文獻的參考文獻，通過臨床研究注冊庫獲取相關(guān)研究信息。

2.其他相關(guān)網(wǎng)址舉例：

l WHO 國際臨床試驗注冊平臺（ICTRP）：http：//www.who. int/ictrp/en/

l WHO 基本藥物目錄（EML）：http：//www.who. int/medicines/publications/essentialmedicines/en/

l 國家食品藥品監(jiān)督管理局：http：//www. nmpa.gov.cn/

l 國家藥品不良反應監(jiān)測中心：http：//www.cdr-adr.org.cn/

l 美國食品藥品監(jiān)督管理局：https：//www.fda.gov/default .htm

l 歐洲藥品局：http：//www.ema.europa.eu/ema/

（二）納入文獻資料提取表（供參考）

表1  RCT研究文獻特征摘錄表

注：1. I：試驗組；C：對照組； M：男性；F：女性

2.每一個文獻評價的納入文獻特征表都可以在共性條目基礎(chǔ)上增加個性化條目，下同。

3.資助類型指資助來源，比如國家或者省級科技計劃、自然基金等公共經(jīng)費以及持有人資助等。

表2  臨床試驗/隊列研究不良反應/事件發(fā)生情況信息摘錄表

表3  病例系列/橫斷面研究不良反應/事件發(fā)生情況信息摘錄表

表4  不良反應/事件個案報道基本情況表

（三）文獻質(zhì)量評價標準

1.隨機對照試驗質(zhì)量評價標準

表5  納入文獻質(zhì)量評價表（以RCT質(zhì)量評價舉例）

來源：參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)Risk of Bias偏倚風險評價工具。